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生活越来越好,过敏却越来越多,莫非少这位“老朋友”

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发表于 2018-9-28 10:37:29 | 显示全部楼层 |阅读模式
  来源:我是科学家iScientist
  长相丑陋、抢夺营养、引起多种疾病……一直以来,寄生虫似乎没给人们留下什么好印象。然而,近年来有些研究结果却表明,人见人厌的寄生虫竟也有“友好”的一面?
  钩虫钻入皮肤那一刻的酸爽:无法用语言来形容
  2004年,寄生虫学家大卫·普里查德(David Pritchard)把一块浸满钩虫虫卵溶液的纱布“吧唧”拍在了他的左臂上。纱布上具体带了多少虫卵,10,50还是100?谁也不知道。普里查德这样做不是为要减肥,而是为了验证他的一个想法。


寄生虫学家普里查德。图片来源:参考文献[1]
  普里查德和寄生虫的渊源可以追溯到1977年,那时他听说了很多寄生虫可以防治过敏的故事,从而对免疫学产生了浓厚的兴趣,进入伯明翰大学攻读免疫学博士,并在毕业几年后来到诺丁汉大学继续从事寄生虫和免疫系统相关的研究。
  一开始,他利用小鼠模型研究寄生虫对免疫系统的抑制作用。但仅有动物模型是不够的,普里查德希望能在人身上进一步验证寄生虫和免疫系统疾病的关系。
  于是,他跨越半个地球,来到了新巴布亚几内亚——这个位于南太平洋上的国家,有相当一部分的居民还过着原始的狩猎采集生活,寄生虫感染率远远高于发达国家的城市,而这里的居民很少会有哮喘或者花粉症这样的过敏症状,他们正是普利查德理想的实验对象。
  普利查德通过数当地居民粪便里面的寄生虫,得到了他想要的答案:粪便中成熟寄生虫的数量越多,免疫球蛋白E的含量就越低。而这种免疫球蛋白与过敏症状密切相关,体内免疫球蛋白E过量的话往往就会造成过敏。与此同时,一旦寄生虫攻占了消化道,寄主的免疫系统就会变得不再那么活跃。
  寄生虫和过敏症状之间似乎有一种相互抵消的作用,那么,能不能“以毒攻毒”,利用寄生虫治疗过敏呢?
  想证明这一问题,普里查德需要临床实验来验证寄生虫的疗效,但是显然这样一个“疯狂”的实验很难得到英国公立医疗系统(National Health System,NHS)的批准。毕竟在热带地区,钩形虫感染每年会造成65000人的死亡,以及大量人群贫血。
  于是,就有了开篇的一幕,普里查德决定先用自己做小白鼠,来向NHS证明他的实验不会对人体健康造成威胁。
  普里查德成功活下来冒生命危险投身科研的精神最终说服了NHS,他获批招募30个过敏症病人进行寄生虫疗法临床实验。实验组的15个病人每人得到了10条钩形虫,而对照组的病人则使用安慰剂。
  结果令普里查德倍感欣喜,实验组病人的过敏症状缓解了很多,同时还没有因为钩形虫感染而感到过多不适;很多接受安慰剂的对照组病人得知实验结果后纷纷表示:人家也要钩形虫![1]


钩形虫(Ancylostoma duodenale)的清晰无码正颜照。图片来源: DAVID SCHARF / SPL
  干了这杯鞭虫虫卵运动饮料
  普里查德并不是唯一一个尝试发掘寄生虫天使一面的人。这次要说到的另一位,是来自塔夫茨医学中心(Tufts Medical Center)的乔·文斯托克(Joel Weinstock)的胃肠病学家。
  他的主要研究内容是一种叫做炎性肠病(Inflammatory bowel disease ,IBD)的疾病。患有炎性肠病的病人通常会出现腹痛、便血的症状,有时还伴有发烧、呕吐和贫血,甚至还会增加肠癌风险。大约1/5病情严重炎性肠病患者无法通过药物改善病情 ,只能通过手术切除发炎的肠道[2]。


乔·文斯托克。图片来源:archive.boston.com
  科学界花费了很大力气寻找跟炎性肠病相关的基因,但始终没有结果。文斯托克并不认为基因是炎性肠病的决定性因素。炎性肠病发病率的增长速度太快了,在某些地区,IBD的发病率在短短三代人之间翻了四倍,基因扩散的速度不会有如此之快,答案还是在近几十年的环境变化中。
  是我们接触了新的污染?还是新的感染?亦或是别的因素?这位肠道学家百思不得其解。直到一天,文斯托克灵光一闪,不如换个思路,想想当今人们的生活比从前少了什么?当代社会似乎缺少了某种可以保护我们免于炎性肠病的重要因素。
  已有的研究调查发现,炎性肠病与成长期间的社会经济水平密切相关,童年时期的生活条件越好、环境越卫生,患炎性肠病的可能性越高:
  现代化供水系统+现代化排污系统≈炎性肠病高发
  喝井水+出门就是公厕≈炎性肠病罕见
  文斯托克做了一个简单粗暴的减法,得到了他的答案:
血吸虫(Schistosoma)图片来源:https://www.newscientist.com
  同样,文斯托克需要临床实验进一步证明他的结论。
  比普里查德幸运的是,文斯托克不用自己表演活吞虫卵就获批了一个临床实验名额。他们的第一个实验对象是一名克罗恩病患者,他的病情已经到了无药可医的程度。面对混有2500个猪鞭虫(Trichuris suis)卵的运动饮料,这位克罗恩症患者二话没说,一饮而尽 。


猪鞭虫(Trichuris suis),图片来源:wikipedia/Universidad de Córdoba
  到了第6周,这2500个虫卵差不多孵化成了活蹦乱跳的虫子,同普里查德的实验类似,这位病人并没有出现感染寄生虫的负作用,与此同时,他的克罗恩病症状有所减轻。
  接下来,文斯托克陆续在29位克罗恩病患者身上进行了为期24周的临床实验。试验期间,病人每两周摄入一次虫卵,24周后,有接近80%的病人病情减轻。在另一项有54个溃疡性肠胃炎病人的实验中,43%的患者在12周内病情减轻[3-5]。
  您好,您的老朋友已下线
  为什么寄生虫可以治病?或者说,为什么当代社会,哮喘、过敏、炎性肠病等免疫系统疾病如此的普遍?


患哮喘病的女孩。图片来源:图虫创意
  在现代城市的排污系统和现代医学发展起来之前,我们和寄生虫已经共存了几千年。当然,我们的免疫系统对寄生虫这种白吃白拿的行为也是不满的,但如果每天对着那些难以摆脱的寄生虫猛烈开火,也是一种杀敌一千自损八百的做法;作为寄生虫,虽然多吃多拿是好的,但是如果搞的太过火,寄主挂了,也是得不偿失。经过双方的长期磋商共同演化,免疫系统决定对那些较为常见的寄生虫睁一只眼闭一只眼。
  所以,“老朋友”寄生虫出现时,免疫系统会释放免疫系统调节细胞。它的功能是安抚“过分激动”的免疫系统,阻止其攻击无害抗原,从而抑制不必要的炎症。老朋友缺席之后,这种长期博弈形成的动态平衡被打破,免疫系统调节细胞通路无法正常工作,免疫系统会犹如脱缰的野马,对自己人(例如,肠道内的有益微生物)或者没什么危害的路人(比如,花粉)进行无差别攻击,从而造成了炎性肠病和过敏性疾病这样的免疫系统疾病。
  这就是“老朋友假说”(old friend hypothesis):我们免疫系统,特别是免疫系统调节细胞的通路,需要经过老朋友的训练才可以正常运作[1,5,6,7,8]。
  这一假说可以追溯到1989年一位名叫斯特拉汗(David Strachan)的医生提出的卫生假说(hygiene hypothesis)。他在一项针对英国儿童的调查中发现,大家庭里面的年龄小的孩子,枯草热和湿疹的发病率都更低,因为哥哥姐姐会为弟弟妹妹们带来一些“远方的”细菌或其它微生物,弟弟妹妹的免疫系统从小得到更多的锻炼机会[7]。
  当代社会,特别是在现代化的城市中,人们的生活环境愈来愈卫生,“老朋友”们纷纷下线,随之而来则是免疫系统疾病的高发。以过敏性疾病为例,近10年来哮喘、鼻炎、湿疹的患病率每年都在增加,哮喘和湿疹的发病率接近20%。


过敏是生活中的常见反应。图片来源:图虫创意
  这些过敏性疾病对儿童的影响尤为严重。据估计,过敏性疾病是全球18岁以下儿童的第三大疾病。在欧洲,约三分之一的儿童受过敏性疾病的影响;在中国,40.9%的0至24月龄婴幼儿的家长认为自己的孩子曾发生或正在发生过敏性疾,0至24月龄婴幼儿过敏性疾病总患病率为12.3%[9]。
  相较于过敏性疾病,炎性肠病虽然不那么常见,但是它的发病率无论是在发达国家还是发展中国家都随经济水平的提高节节攀升。在1989至2007年间,我国的溃疡性结肠炎和克罗恩病的发病率都呈上升趋势。2014年的一项针对江苏省内2003年至2012年就诊的克罗恩症患者的调查发现,克罗恩病的发病率与地区的经济发展水平成正比,富庶的苏南地区克罗恩病的发病率较高[10-12]。
  最终还是到了泼冷水的时间
  如果看到这里你已经迫不及待想去某宝找“虫卵饮料”,那么希望你在下单前能把余下的部分看完。
  目前寄生虫疗法的研究主要还是局限于动物模型,普里查德和文斯托克的临床研究虽然具有开创性的意义,但样本数量有限,并且这样的临床实验少之又少,寄生虫疗法离安全有效的正规治疗手段还差得很远。
  但是,有很多等不及的病人受到了现有研究结果的启发之后选择自己动手。毕竟,寄生虫的生产不需要复杂的专业知识、技术和设备,有需要的病人只用动动手指上个网, 就可以轻松找到支持全球送货虫卵的卖家。
  目前,全球可能有约7000多人在进行“地下”寄生虫治疗,既缺乏来自专业医疗人员指导,也没有官方机构对虫卵产品进行监管。在社交网络上的地下寄生虫疗法社区里,从个人“吃虫”经验到寄生虫购买指南一应俱全[14,15]。


感染期蛔虫卵在人体小肠中孵出幼虫。剧照的展现还挺写实的,受精的蛔虫卵宽椭圆形,通常会被宿主的胆汁染黄。卵壳外常有一层由蛔虫子宫分泌物形成的凹凸不平的蛋白质膜,卵壳厚而透明。图片来源:《豪斯医生》剧照
  面对如此大的潜在市场,很多寄生虫供应商也在努力从地下走到地面。德特勒夫·戈弋(Detlev Goj)在泰国注册了公司Tanawisa,该公司的鞭虫虫卵(whipworm)正在接受德国消费者保护与食品安全局(Federal Office of Consumer Protection and Food Safety)的审批。一旦过申,这将成为欧洲第一个合法的寄生虫相关食品。
  届时,在戈弋的设想中,他的虫卵将会遍布超市、便利店、咖啡馆,成为居家旅行、加餐下饭之必备良品。需要注意的是,这款产品是作为食品审查的,也就是说即便过申,也并没有官方机构可以为它的疗效背书。政府只能确保消费者买到的是一款人畜无害的普普通通的食品,只不过这款食品恰好是虫卵[16]。
  来自乔治华盛顿大学的微生物学家彼得· 霍兹(Peter·Hotez)认为目前的寄生虫疗法风险太高,除了缺铁贫血之外,感染了寄生虫之后免疫系统受抑制,还会增大患艾滋的风险。即使是文斯托克,也不支持病人在危险的边缘试探。且不论寄生虫疗法本身的安全性,这些地下“三无”虫卵完全没有监管机制,谁知道里面会不会含有其它病毒、细菌,或者里面究竟是不是你想要的虫卵呢?
  从目前的研究来看,寄生虫疗法并不能保证对每个人都有效。考虑到患者的个体差异,很有可能对不同患者起效的寄生虫也是不同的。如果没有 “确认过眼神,找到对的虫”,也有可能适得其反——有些寄生虫甚至会加重结肠炎。[14,15]
  “未来还需要更多研究”这句话听上去固然令人扫兴,但是面对我们亦正亦邪的“老朋友”,我们绝不能掉以轻心。我们只能期待科学家们可以尽快定位寄生虫上对免疫系统起抑制作用的的特定化学物质,让我们在尽情享受花生的同时不必担心自己的大脑被钻个洞。

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