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被《工作细胞》刷屏后 你该知道凝血瀑布是什么了吧

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发表于 2018-8-10 10:12:56 | 显示全部楼层 |阅读模式
  来源:科学大院
  最近大火的科普动漫《工作细胞》萌翻了一众网友,第2集“擦伤”中软萌软萌的血小板圈粉无数。为了愈合伤口及时止血,血小板利用凝血因子帮助白细胞战胜了细菌,从而保护细胞们生活的世界。


图1“凝血瀑布”,凝血因子 (下标a表示活化状态) 级联反应
  正常情况下,体内的凝血因子都是未活化状态,只是懒懒地流淌在血液中或被血管内皮隔离,此外,体内有许多“闸门”,防止凝血瀑布一泻千里,形成凝血块堵塞正常血管。而当我们受伤时,凝血瀑布需要战胜级联反应路上的各种抵抗力量,形成凝血块堵住血管破口,避免失血过多,即生理性止血。
  初见凝血瀑布(图1)是不是有点晕呢,这还没有加上“闸门”呢;瞧,它们的罗马数字编号并不是按照级联反应的顺序,例如FXI-FIX-FX-FII,而且有的数字缺失了,如没有FIII、FIV和FVI,下面我们就来见识一下凝血家族成员的“秘史”。
  混乱背后的逻辑
  其实,罗马数字编号是按照被发现的先后排序的。戏剧的是,最上游的凝血因子XII(FXII)恰恰是最后填补至凝血瀑布的,其发现距第一个凝血因子(FI,纤维蛋白原)的命名跨越了一个多世纪。
  FXII的发现源于凝血功能检测异常,1958年,Ratnoff医生发现Hageman的血液在体外进行一项检测时,凝血时间异常延长了,他把当时所有已知的凝血因子各个补充至患者的血液,还是不能纠正凝血时间,这就意味着Hageman所缺乏的凝血因子至今还没被发现----Ratnoff成了这个未知因子的发现者,他以患者的名字将其命名为Hageman因子;由于玻璃表面促进血液凝固的现象与该因子有关,因此也叫表面因子。后来,国际命名法又赋予了它规范的名字叫FXII。
  可想而知,多数其他凝血因子也经历了类似的发现历程和命名变更。
  另外,为什么示意图中没有出现FIII、FIV和FVI呢,原因是它们太特殊了,FIII主要存在于内皮下组织,是唯一不在血液中的凝血因子,科学家喜欢称之为组织因子(TF);FIV的化学本质特殊,是唯一不是蛋白质的凝血因子,图中的Ca2+就是FIV本尊啦;FVI更特殊了,人们发现原来以为是FVI的凝血因子其实是FV的活化形式(FVa),误会解除就没它啥事了。
  瀑布演变史
  最初的凝血系统包括钙离子在内只有4个成员,1905年,Paul Morawitz提出了一个凝血过程雏型。
  在前人肩膀上,从上世纪40年代到60年代,短短不到20年的时间,第五到第十二因子陆陆续续被各位勤勉的科学家们发现了。
  在第二次世界大战期间,还流传下一些科学家冒险的可歌可泣的故事。当时物资匮乏,肉类食物奇货可居,而有一项检测(凝血酶原时间),通常使用富含组织因子的兔脑粉来诱导凝血。据说发现了FV的芬兰科学家Owren曾在战乱中冒着生命危险找到了两只兔子来完成了实验。
  随着发现的凝血因子越来越多,为了避免混乱,1954年,科学家们成立了国际血液凝固因子命名委员会(后来的国际血栓及凝血学会)决定采用罗马数字来命名。


图3从上至下分别为 1905、1964、21世纪的凝血系统模型
  正是这些科学家们大胆猜测、小心求证的精神,才让我们有了如今的凝血瀑布图,科学家根据这份“地图”,找到靶点研发了不少防治血栓性疾病的药物,例如抑制FXa的利伐沙班,抑制FIIa的达比加群和比伐卢定等。


图4 常见抗凝药利伐沙班和达比加群酯(图片来源:百度图片)
  如果瀑布不完整……
  血液病中著名的 血友病(hemophilia, 词根为hemo(血)+(philia)友爱,意为“爱出血的病”)是由于缺乏凝血因子而导致的凝血障碍,患者终身具有创伤后出血倾向,重症患者没有外伤也可发生自发性出血。通常血友病是指血友病A,即凝血因子VIII缺乏,而血友病B和C分别为凝血因子IX和XI缺乏,都较少见。
  血友病A和B为伴X隐性遗传疾病,通常女性为携带者,而男性为发病者。据说,在19世纪由于维多利亚女王的后代把血友病传播到欧洲皇室,间接拖垮了俄国皇室(这就是历史上的“皇家病”)。


图5血友病X染色体连锁遗传图(图片来自网络)
  虽然血友病最早的记录可以追溯到公元前的希伯来文(当时的犹太人或许有遗传的概念,族长记载,若犹太男孩割礼后出血死亡,其弟弟可免除割礼),但对血友病病因的认识直到二十世纪才渐渐柳暗花明,科学家终究扒开云雾见天日,从而找到相应治疗方法。
  血友病目前仍以替代疗法为主,如补充新鲜冰冻血浆、血液提取的FVIII浓缩制剂、重组的FVIII制剂;此外,科学家也在积极地探索利用基因疗法来治疗血友病,以期彻底治愈患者。
  虽然初看凝血瀑布有点眼花缭乱,但拿着地图用心看就能找到方向,如果根本就没有地图,那就无从看起了,众看官,你说呢。
  附表 凝血因子及其功能

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